CASO CLÍNICO DO MÊS

TÍTULO: Lesões cutâneas e poliartralgias em doente com diagnóstico de Colite Ulcerosa inaugural – desafio diagnóstico
AUTORES: André Ruge, Diogo Simas, Plácido Gomes, Sandra Barbeiro, Antonieta Santos, Helena Vasconcelos.
Centro Hospitalar de Leiria
 
CASO CLÍNICO:
Mulher de 31 anos, previamente saudável que recorre ao Serviço Urgência por queixas de diarreia com sangue, diurna e noturna, com 15 dias de evolução. Apresentou agravamento progressivo, contabilizando mais de 10 dejeções com sangue e muco por dia. Negou contactos com sintomatologia semelhante, viagens recentes e comportamentos sexuais de risco. Negou proctalgia e prolapso anal. Apresentava febre (temperatura timpânica 38,6ºC), distensão abdominal ligeira e dor abdominal difusa associada, sem empastamentos ou massas palpáveis nem sinais de irritação peritoneal. O toque retal foi indolor e revelou um esfíncter anal com normotonicidade, sem massas palpáveis mas presença de sangue e muco no dedo de luva.

Do estudo laboratorial efetuado destaca-se, leucograma sem alterações,  anemia  microcítica e hipocrómica (hemoglobina 10.4 g/dL) e proteína C reativa de 129 mg/dL. No Rx abdominal não se observava distensão de ansas nem níveis hidroaéreos. As toxinas de Clostridioides difficile foram negativas.
Realizado estudo endoscópico com progressão até aos 25 cm da margem anal, observando-se mucosa desde o reto distal até ao nível atingido continuamente congestiva, com apagamento do padrão vascular e microerosões, foram realizadas biópsias.

A doente iniciou antibioterapia empírica com Ciprofloxacina (500 mg 12-12 horas) e Metronidazol (500 mg 8-8 horas) mas com pouca resposta. Posteriormente foi disponibilizado resultado do estudo bacteriológico e parasitológico de fezes, ambos negativos. A análise histológica foi compatível com colite ulcerosa, observando-se um infiltrado inflamatório linfoplasmocitário na mucosa, permeação das criptas glandulares por neutrófilos polimorfonucleares e a presença de abcessos crípticos. A pesquisa de Citomegalovírus  foi negativa. Assim, foi iniciada corticoterapia endovenosa (Hidrocortisona 100 mg 6-6 horas) com ótima resposta, tendo alta sob terapêutica com messalazina, prednisolona oral (em esquema de desmame) e ferro oral.

A doente não iniciou a medicação prescrita e uma semana após a alta, recorreu  novamente ao serviço de urgência . Apresentava febre e astenia, poliartralgias localizadas aos joelhos e tornozelos e um rash vesiculo-pustular no pescoço, tronco e membros. Do ponto de vista intestinal, apresentava diarreia com sangue em pequena quantidade  (uma a duas dejeções por dia), sem agravamento significativo face  à data de alta do internamento. Não apresentava outros sintomas, nomeadamente sintomas respiratórios, dor abdominal ou dor lombar/sacral, dactilite ou entesite, fotossensibilidade, ulceras orais ou genitais nem sintomas oftalmológicos. Negou contacto com animais.

Da observação destaca-se, dermatose simétrica caracterizada por vesiculo-pústulas violáceas com relevo, com 2-5 mm de diâmetro. Estas lesões localizavam-se predominantemente nas faces anteriores dos membros superiores e no pescoço, apresentando algumas lesões dispersas no tronco e nos membros inferiores.
Analiticamente destaca-se leucocitose (11.8 × 10^9/L) com neutrofilia (8.3 × 10^9/L), hemoglobina 13.1 g/dL, PCR 71 mg/dL e VS 69 mm/h.
O que fazer?

1. Retomar corticoterapia oral e antibioterapia empírica
2. Retomar corticoterapia oral isolada sem antibioterapia empírica
3. Iniciar anti-TNF
4. Iniciar inibidor jak
5. Realização de estudo complementar adicional urgente incluindo biópsia cutânea
6.     Repetir colonoscopia

A doente iniciou Prednisolona 20mg/dia e Ceftriaxone 2g/dia.  Foi avaliada por Dermatologia e Reumatologia. Foi realizada biópsia das lesões cutâneas e pedido estudo complementar que revelou negatividade das hemoculturas, Igra, HIV, hepatite B, hepatite C, herpes vírus,  varicela zoster, EBV e CMV e VDRL; marcadores de autoimunidade negativos (fator reumatoide e anticorpo anti-peptídeo citrulinado cíclico, anticorpo antinuclear, anticorpo anti ds-DNA, anticorpo anticitoplasmático de neutrófilos, anticorpos anti-Ro/La/RNP, anti-Smith e anticorpos anti-fosfolipídicos); HLA B51 negativo,  complemento C3 e C4 normais, crioglobulinas normais.
Qual o diagnóstico mais provável?

1. Doença de Behçet
2. Síndrome de Sweet
3. Síndrome artrite-dermatose associada ao intestino (BADAS)
4. Sífilis
5. Pioderma gangrenoso
6. Exantema viral

 
A cultura das lesões cutâneas foi negativa bem como a imunofluorescência direta. A análise histológica revelou edema e leucocitoclasia da derme superficial, achados compatíveis com dermatose neutrofílica.
Assim, o quadro clínico descrito numa doente com o diagnóstico de colite ulcerosa  era compatível com síndrome artrite-dermatose associada ao intestino, neste caso em contexto de doença inflamatória intestinal.  
Verificou-se franca melhoria das lesões cutâneas e resolução das queixas articulares. E a doente teve alta medicada com Prednisolona em esquema de desmame e Messalazina 3g.
 
DISCUSSÃO:
A síndrome artrite-dermatose associada ao intestino (Bowel-Associated Dermatosis-Arthritis Syndrome  - BADAS) é uma síndrome rara que se caracteriza por manifestações articulares e cutâneas recorrentes em doentes com doença intestinal. Inicialmente descrita em 1971 por Shagrin et al. como "bowel bypass syndrome" foi originalmente associada a cirurgia de bypass intestinal para tratamento de obesidade.^1,2

Mais frequente em mulheres, a BADAS foi descrita em associação a um espectro de doenças gastrointestinais nomeadamente doença de Crohn e colite ulcerosa, diverticulite, apendicite, e  síndrome do intestine curto.^3,4
Apresenta-se tipicamente com  máculas eritmatosas uniformes com 3-10 mm de diâmetro, que após 1 a 2 dias evoluem para vesiculo-pústulas e pápulas inflamatórias com 2-4 mm de diâmetro. Distribuem-se preferencialmente pelos membros superiores e/ou tronco. Nos membros inferiores são menos frequentes. As lesões habitualmente não deixam cicatriz, exceto se sofrerem escoriação ou sobreinfeção.^3,4,5 Simultaneamente ocorrem manifestações articulares, habitualmente a artrite tem distribuição poliarticular assimétrica, de grandes articulações periféricas nomeadamente joelhos, tornozelos e cotovelos.  Mas o envolvimento articular simétrico e o acometimento de pequenas articulações (metacarpo e metatarsofalangicas) também foi descrito.^6,7

De notar que a BADAS ocorre habitualmente em paralelo com a atividade infamatória da doença intestinal. Contudo, em 33 % dos casos a BADAS foi a primeira manifestação de doença inflamatória intestinal e em cerca de 25 % dos casos os sintomas cutâneo-articulares apareceram nos 5 anos após o diagnóstico da doença intestinal.³
A patogénese da BADAS permanece por esclarecer.  Todavia, parece resultar da deposição na pele e nas articulações de complexos imunes circulantes, contendo antigénios bacterianos relacionados com o sobrecrescimento bacteriano no intestino, sobrecrescimento esse potenciado por patologias inflamatórias do intestino ou cirurgias intestinais. A inflamação mediada por neutrófilos pode constituir outra hipótese.^1,3

A marcha diagnóstica da BADAS é complexa pois não existem critérios de diagnóstico estabelecidos, podendo mimetizar várias dermatoses como a síndrome de Sweet, síndrome de abcessos assépticos, pioderma gangrenoso, paniculite e hidradenite supurativa. A presença de febre e lesões vesiculo-pústulares exige a exclusão de causa infecciosas.^{3 ,6}
A análise histológica das lesões cutâneas tem um papel fundamental para o diagnóstico e  revela um infiltrado neutrofílico na derme superficial com leucocitoclasia, mas sem alterações  vasculares.³
Apesar de alguns episódios de BADAS resolvem espontaneamente, o tratamento torna-se imperativo nos casos mais graves ou persistentes.³ O tratamento é empírico e pressupõe o tratamento da doença intestinal subjacente e a inibição do sobrecrescimento bacteriano a nível intestinal. São utilizados corticoides sistémicos e antibióticos (como Doxiciclina, Metronidazole ou Ciprofloxacina). Em casos refratários, podem administrar-se outros agentes imunossupressores (Azatioprina ou Ciclosporina), biológicos  ou pequenas moleculas.³ Destacando-se, o Infliximab e o Ustekinumab que demonstraram ser eficazes no tratamento das lesões cutâneas e dos sintomas intestinais.¹⁰ Embora a eficácia dos antibióticos seja inconsistente, estes podem ser usados quando existe sobreinfeção das lesões cutâneas.³

O tratamento é eficaz e cerca de 84,5% dos doentes atingem a remissão completa dos sintomas. A recidiva é baixa, descrita em 4,9% dos casos mas, não existem dados na literatura do seguimento destes doentes a longo prazo. ³
A associação entre a BADAS e a doença inflamatória intestinal tem-se tornado cada vez mais evidente.  Neste caso,  a apresentação da BADAS após o episódio inaugural de Colite ulcerosa realça a associação entre as duas patologias. De realçar o desafio diagnóstico desta síndrome rara, notando que a apresentação clínica pode mimetizar outras dermatoses infeciosas e não infeciosas, sendo fundamentais os exames complementares e a biópsia das lesões cutâneas para o diagnóstico definitivo.
 
 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

1. Ashok D, Kiely P. Bowel associated dermatosis - arthritis syndrome: a case report. J Med Case Rep. 2007 Sep 5;1:81.
2. Shagrin, J.W.; Frame, B.; Duncan, H. Polyarthritis in obese patients with intestinal bypass. Ann. Intern. Med. 1971, 75, 377–380.
3. Aromolo IF, Simeoli D, Maronese CA, Altomare A, Noviello D, Caprioli F, Marzano AV. The Bowel-Associated Arthritis–Dermatosis Syndrome (BADAS): A Systematic Review. Metabolites. 2023; 13(7):790.
4. Antonelli E, Bassotti G, Tramontana M, et al. Dermatological manifestations in inflammatory bowel diseases. J Clin Med 2021; 10: 364. 13.
5. Alshahrani KS, Almohaya AM, Hussein RS, et al. Enthesitis in bowel-associated dermatosis-arthritis syndrome in an ulcerative colitis patient. Case Rep Rheumatol 2022; 2022: 4556250. 14.
6. Richarz NA, Bielsa I, Morillas V, et al. Bowel-associated dermatosis-arthritis syndrome (BADAS). Australas J Dermatol 2021; 62: 241-2
7. Hassold N, Jelin G, Palazzo E, et al. Bowel-associated dermatosis arthritis syndrome: a case report with first positron emission tomography analysis. JAAD Case Rep 2019; 5: 140-3.
8. Czajkowski R, Lipska P, Watoła W, Grabowska N, Wełniak A. Bowel-associated dermatosis-arthritis syndrome (BADAS): a narrative review. Postepy Dermatol Alergol. 2023 Jun;40(3):355-361.
9. Kurtzman D, Vleugels RA, Callen J. Approach to and management of the neutrophilic dermatoses. Curr Derm Rep 2016; 5: 18-29.
10. Heard M, Zhang M, Jorizzo JL. A case of bowel-associated dermatosis-arthritis syndrome treated with ustekinumab: the importance of targeting underlying gastrointestinal disease. JAAD Case Rep 2020; 6: 506-8.

 
 Figura 1: Lesões vesiculo-pustulares na face anterior do membro superior.

 
Figuras  2 e 3: Análise histológica  (biópsia cutânea): presença de  infiltrado neutrofílico na derme superficial com leucocitoclasia.