Dion Morton; Matthew Seymour; Laura Magill; Kelly Handley; James Glasbey; Bengt Glimelius; Andy Palmer; Jenny Seligmann; Søren Laurberg; Keigo Murakami; Nick West; Philip Quirke;Richard Gray; on behalf of the FOxTROT Collaborative Group

ABSTRACT
 
PURPOSE: Neoadjuvant chemotherapy (NAC) has potential advantages over standard postoperative chemo-therapy for locally advanced colon cancer but requires formal evaluation.

METHODS: Patients with radiologically staged T3-4, N0-2, M0 colon cancer were randomly allocated (2:1) to 6 weeks oxaliplatin-fluoropyrimidine preoperatively plus 18 postoperatively (NAC group) or 24 weeks post-operatively (control group). Patients with RAS-wildtype tumors could also be randomly assigned 1:1 to receive panitumumab or not during NAC. The primary end point was residual disease or recurrence within 2 years.
Secondary outcomes included surgical morbidity, histopathologic stage, regression grade, completeness of resection, and cause-specific mortality. Log-rank analyses were by intention-to-treat.

RESULTS: Of 699 patients allocated to NAC, 674 (96%) started and 606 (87%) completed NAC. In total, 686 of 699 (98.1%) NAC patients and 351 of 354 (99.2%) control patients underwent surgery. Thirty patients (4.3%) allocated to NAC developed obstructive symptoms requiring expedited surgery, but there were fewer serious postoperative complications with NAC than with control. NAC produced marked T and N downstaging and histologic tumor regression (all P , .001). Resection was more often histo-pathologically complete: 94% (648/686) versus 89% (311/351), P , .001. Fewer NAC than control patients had residual or recurrent disease within 2 years (16.9% [118/699] v 21.5% [76/354]; rate ratio, 0.72 [95% CI, 0.54 to 0.98]; P 5 .037). Tumor regression correlated strongly with freedom from re- currence. Panitumumab did not enhance the benefit from NAC. Little benefit from NAC was seen in mismatch repair–deficient tumors.

CONCLUSION: Six weeks of preoperative oxaliplatin-fluoropyrimidine chemotherapy for operable colon cancer can be delivered safely, without increasing perioperative morbidity. This chemotherapy regimen, when given preoperatively, produces marked histopathologic down-staging, fewer incomplete resections, and better 2-year disease control. Histologic regression after NAC is a strong predictor of lower postoperative recurrence risk so has potential use as a guide for postoperative therapy. Six weeks of NAC should be considered as a treatment option for locally advanced colon cancer.
J Clin Oncol 41:1541-1552.
 
 
O Estudo Foxtrot apresenta como racional, a tentativa de resposta a alguns dos problemas da estratégia convencional no tratamento dos tumores do cólon com cirurgia e quimioterapia adjuvante - 30% neoplasias cólon terão recidivas inoperáveis apesar de QT pós operatória standard, em particular na doença de risco moderado e elevado;
As vantagens potenciais de uma estratégia de Quimioterapia neoadjuvante nos tumores do cólon são semelhantes à estratégia neoadjuvante para outros tumores do tubo digestivo:

• Redução de ressecções R1/R2
• Redução disseminação tumoral “cell shedding” durante cirurgia
• Erradicação de micrometástases
• Abrir outras opções aos respondedores

 
Simultaneamente verificar se as desvantagens potenciais desta estratégia do ponto de vista de segurança inviabilizam esta estratégia. A saber:

• Toxicidade - inviabilizar cirurgia / aumento complicações operatórias;
• Progressão de doença sob quimioterapia;
• Exposição doentes baixo risco a quimioterapia por imprecisão estadiamento

 
Em resumo, o estudo conclui que doentes com cancro cólon localmente avançado mas ressecável, seleccionados por TC standard, poderão ser submetidos com segurança a ciclo neoadjuvante de 6 semanas de quimioterapia previamente à ressecção cólica e posteriormente realizar  18 semanas de adjuvância. Não há aumento de morbilidade perioperatória, é obtida regressão tumoral substancial e o controlo de doença é significativamente melhor aos 2 anos de follow up comparativamente à quimioterapia adjuvante tradicional. À semelhança da terapêutica adjuvante clássica, a neoadjuvância tem um benefício mais incerto em tumores dMMR do que nos pMMR. A regressão tumoral após neoadjuvância é um importante preditor de redução do risco de recidiva e logo da biologia do tumor.

Como crítica ao estudo coloco a sua longa duração (desde 2008) o que poderá afectar a sensibilidade dos exames imagiológicos e logo do estadiamento pré operatório e o facto de termos 25% de doentes no grupo de controlo com pT3N0 de baixo risco que em circunstâncias normais não seriam submetidos a quimioterapia.